L'acido lattico guida l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 e la scissione de...

Fonte: Cell death & disease (2026) · PMID: 41932879

Autori: Lin Hsin-An, Lin Hsin-Chung, Tsai Ming-Hang

Titolo originale: Lactic acid drives NLRP3 inflammasome activation and caspase-1-like cytokine cleavage via intracellular acidification.

Abstract

La glicolisi è fondamentale per l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3, ma il legame tra metabolismo dell’acido lattico e segnalazione dell’inflammasoma rimane poco chiaro. Qui, mostriamo che la stimolazione dei macrofagi con gli attivatori NLRP3 nigericina o ATP induce la produzione e l’efflusso di acido lattico attraverso una via dipendente dalla lattato deidrogenasi. L’accumulo di acido lattico intracellulare porta all’acidificazione citoplasmatica, che promuove l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3. Allo stesso tempo, l’acido lattico extracellulare elevato compromette l’efflusso di lattato, esacerbando l’acidificazione intracellulare e amplificando la formazione di speck ASC, l’attivazione della caspasi-1 e la secrezione di IL-1β. L’alcalinizzazione dell’ambiente extracellulare previene l’acidificazione intracellulare e abolisce l’attivazione dell’inflammasoma. Meccanicamente, l’acidificazione lattica intracellulare promuoveva la disfunzione mitocondriale e la produzione di specie reattive dell’ossigeno, e contemporaneamente induceva la fosforilazione della chinasi da sforzo PKR, che facilitava l’interazione PKR-NLRP3 e l’assemblaggio dell’inflammasoma attraverso percorsi paralleli. Indipendentemente dalla segnalazione dell’inflammasoma, l’acido lattico scinde direttamente anche pro-IL-1β e pro-IL-18 in forme mature attraverso un meccanismo che richiede il suo gruppo carbossilico e che imita la specificità del substrato della caspasi-1. L’analisi della spettrometria di massa ha rivelato la scissione mediata dall’acido lattico di pro-IL-1β in Asp116, il sito canonico della caspasi-1. In un modello murino di sepsi polimicrobica indotta da legatura e puntura cecale, la somministrazione sistemica di lattato ha esacerbato l’infiammazione, aumentato i livelli di IL-1β e l’infiltrazione di neutrofili, indotto ipotermia e peggiorato la sopravvivenza. Insieme, questi risultati identificano l’acidificazione lattica intracellulare come un segnale metabolico che promuove l’infiammazione prevalentemente attraverso l’attivazione dell’inflammasoma NLRP3, rivelando anche un potenziale meccanismo di elaborazione delle citochine indipendente dall’inflammasoma in condizioni di grave stress metabolico.

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Fabrizio Devito